热休克蛋白gp96作为分子伴侣是HSP90家族的一个成员，在生命体抵御各种外界胁迫、保持细胞内质网稳态中发挥核心作用，同时有大量研究表明gp96作为损伤相关分子和新型天然佐剂引发抗病毒、抗肿瘤的免疫应答，有多个以gp96蛋白为基础的免疫治疗性药物处于临床研究阶段。然而，目前在热休克蛋白免疫学研究领域，对于包括gp96分子在内的热休克蛋白如何介导天然免疫和获得性免疫二者协同发挥作用的机制并不清楚，这不仅阻碍了对热休克蛋白免疫学功能的深入了解，也在一定程度上制约了以热休克蛋白为基础的药物研发。
中国科学院微生物所孟颂东及团队二十多年来长期从事热休克蛋白gp96免疫学功能研究。该团队利用gp96细胞特异性敲除的小鼠模型，发现gp96蛋白对于自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤的杀伤功能、产生IFN-γ能力、对IL-15的反应性至关重要，敲除gp96后成熟的NK细胞比例下降了约25倍，对肿瘤抑制活性显著降低，并对IL-15的反应大幅降低，说明gp96驱动NK细胞的发育成熟和免疫功能活化。进一步作用机制探究发现gp96蛋白与E3泛素连接酶Trim28结合，阻断了Trim28介导对NK关键转录因子Eomes的泛素化和自噬溶酶体降解，这表明gp96-Trim28-Eomes轴在调节NK细胞成熟和抗肿瘤、抗病毒功能方面发挥重要作用。
▲热休克蛋白gp96活化NK细胞的机制▲
该研究阐明了gp96介导的NK细胞成熟、抗肿瘤机制，鉴于NK细胞在天然免疫中发挥主要作用，该团队和其他研究者前期已经发现gp96蛋白在激活T细胞获得性免疫中发挥重要作用，因此该项研究将gp96介导的天然免疫和获得性免疫功能有机的链接，这对于热休克蛋白领域的基础研究和药物研发均有积极推动作用。
上述研究成果已于2024年2月在Nature Communications期刊上发表，这是该团队在近一年发表的关于gp96免疫学和分子伴侣功能的第三篇论文，前期研究发现gp96蛋白特异性结合多种癌胚抗原/休眠肿瘤抗原库，诱导特性T细胞应答，有效抑制肝癌、肺癌等肿瘤生长（Journal of Molecular Cell Biology；Cancer Immunology, Immunotherapy，2023）。中国科学院微生物研究所博士后徐玉秀为第一作者，中国科学院微生物研究所孟颂东研究员、课题组的助理研究员李鑫为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）等项目的经费支持。
知识拓展：
NK细胞
自然杀伤细胞（NK细胞）是机体重要的免疫细胞。作为前线作战部队，NK细胞成为守卫人体健康的第一道防线。NK细胞具有清除受损细胞、恢复身体机能、改善代谢、提高人体免疫力等功能，在监控和杀灭癌细胞的战场上总是身先士卒，奋勇杀敌，因此NK细胞被誉为“先天性的免疫核心细胞”。
NK细胞的数量随着年龄的增长而下降，NK细胞的活性降低是疾病发生的前兆，保持NK细胞的活性有助于延缓衰老，对抗肿瘤，延长寿命。那么，如何保持NK细胞的活性呢？
（1）加强锻炼。每天锻炼半小时到一小时，能保持NK细胞活性，增强身体免疫力。
（2）NK细胞回输。通过从患者身上抽取一定量的血液，分离出NK细胞，然后在体外进行培养和扩增，使NK细胞的数量增加到原来的几千倍并回输到患者体内，以此来提高患者的免疫力和对癌细胞的杀伤能力。
T细胞
T细胞是我们身体中最重要的免疫细胞之一，它既能防止感染，还能帮助对抗肿瘤。识别到肿瘤细胞后，T细胞会释放穿孔素，在癌细胞的细胞膜上“开洞”，随后把颗粒酶送到癌细胞体内，实现瞬间爆破。
而胎盘来源的热休克蛋白gp96，能结合胎盘中多种癌胚抗原和祖细胞抗原，注射后可活化人体特异性T细胞，杀伤处于快速生长的肿瘤细胞，提高机体抗肿瘤的免疫力。
▲热休克蛋白gp96防治肿瘤机制▲
孟颂东研究员将gp96形象地比喻为“运载系统”——能将抗原更高效地递送到免疫系统（T细胞），让免疫系统（T细胞）精准地去识别癌细胞。“如果把这些抗原当作士兵，那把士兵和武器运送到战场上，这种运载系统极为关键。”
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45426-5
